自我注射醋酸甲羟孕酮改善避孕效果:系统回顾和荟萃分析

背景

皮下储存醋酸甲羟孕酮是一种易于使用的注射避孕药。训练有素的人员可以使用它，包括妇女通过自我注射。本系统综述和荟萃分析的目的是评估自我注射与提供者皮下注射醋酸甲羟孕酮在改善避孕持续使用方面的有效性和安全性。

方法

我们在Cochrane中央对照试验注册中心、MEDLINE、CINAHL、Embase、Web of Science、Scopus、Open Grey、临床试验注册中心和相关研究的参考文献列表中检索了2020年11月1日的随机对照试验。我们没有施加任何搜查限制。我们纳入了随机试验，比较自我和提供者皮下储存醋酸甲羟孕酮。两位作者独立筛选试验，提取数据，并评估纳入研究的偏倚风险。我们使用风险比和95%置信区间对二分类结果进行分析。

结果

我们确定了3个随机试验(9份报告;1264名参与者)。纳入研究的偏倚风险较低，除未蒙面试验中参与者报告结果的表现偏倚和检测偏倚外。与提供者给药相比，自我给药增加了避孕的继续使用(风险比1.35;95%置信区间1.10-1.66);moderate-certainty证据)。与25岁及以上的妇女相比，自我注射对年轻妇女和生活在低收入和中等收入国家的妇女的延续似乎影响更大。护理提供者类型(社区卫生工作者vs.以诊所为基础的提供者)没有子组差异。

结论

自我皮下注射醋酸甲羟孕酮可能改善避孕的持续使用。由于证据的确定性非常低，对其他结果的影响仍不确定。

醋酸甲羟孕酮(DMPA)是一种由17-羟孕酮合成的黄体酮，是一种长效可逆避孕药。大多数想要安全、有效和可逆的避孕方法的女性都可以使用DMPA注射避孕[1］．

虽然传统上，使用者每13周通过肌肉注射150毫克的DMPA，但皮下注射低剂量的DMPA (dpa - sc)是一种有效的替代方法[2］．研究表明，单次注射dpa - sc (104 mg醋酸甲羟孕酮/0.65 mL)可立即抑制排卵，并持续抑制排卵超过13周，最早在15周恢复排卵。低30%的剂量对排卵的持续抑制与体重指数或种族无关。与肌肉注射途径相比，皮下注射途径可提供更低的峰值水平、更低的总剂量，而且显然可提供更稳定的持续血液水平[2］．皮下注射途径已被证明与肌肉注射途径具有相当的疗效和安全性[3.］．

从实践和规划的角度来看，皮下途径提供了一个独特的自我管理机会[4］．dpa - sc可作为预充玻璃注射器或预充，一次性使用，不可重复使用的输送系统。DMPA-SC的用户友好设计意味着任何受过训练的人都可以使用它，包括卫生工作者、药剂师，甚至妇女自己也可以通过自我注射[5，6，7］．

自我注射使妇女能够满足其计划生育需求。鼓励自我注射避孕可以帮助妇女建立自己的健康资产，使保健产品和做法更容易获得，并加强国际商定的健康和自决人权。自我注射有可能减少停止使用避孕药具，从而避免无理由怀孕。自我注射可能节省时间和费用，这一因素在资源匮乏的环境中、在卫生基础设施中断的人道主义危机中或作为防范工作的一部分尤其重要[4］．当前许多国家的冠状病毒大流行和封锁就是一个现实例子。

另一方面，由于害怕针头或专业知识等因素，一些女性可能更喜欢由提供者进行注射。8］．

减少避孕方法的停用，从而避免意外怀孕，在许多国家仍然是一项挑战。几乎没有严格的最新综合证据使妇女和护理提供者能够就自我管理的dpa - sc做出明智的决定。

我们进行了系统综述和荟萃分析，以评估自我管理的DMPA-SC在改善避孕持续使用、女性满意度和避免意外怀孕方面的益处和危害。

协议和注册

我们按照Cochrane手册的方法学标准制定方案[9］．我们前瞻性地在PROSPERO(国际前瞻性系统评价注册)上注册了该方案(注册号CRD42018097388)。该协议的全文可在一个开放存取注册表中查阅[10］．

我们使用系统评价和元分析(PRISMA)首选报告项目标准报告了全面评价[11］．

合格标准

我们纳入了已发表的随机对照试验，这些试验招募了参加计划生育诊所的妇女开始、重新开始或继续DMPA，并将在家自我管理与由医疗保健提供者在诊所管理的DMPA- sc进行比较。我们的主要结局是12个月时继续避孕。次要结局包括12个月随访时避孕失败(妊娠)、满意度、严重不良事件和其他不良事件。

信息来源

全面的文献检索最初于2019年3月1日进行，然后于2020年11月1日进行。我们没有对任何搜索施加语言或其他限制。我们搜索了文献数据库(Cochrane中央对照试验注册数据库(Central)、MEDLINE、CINAHL和Embase)、引文索引(Web of Science和Scopus)和一个灰色文献数据库(opengrey.eu)。我们搜索临床试验注册(ClinicalTrials.gov和世界卫生组织国际临床试验注册平台)，以确定正在进行的试验。我们手工搜索了参考文献列表，并探索了已确定的研究和先前发表的评论的引用日志。

搜索

搜索策略是由搜索专家根据作者的意见设计的。我们使用以下搜索策略搜索CENTRAL(“醋酸甲羟孕酮”或“醋酸甲羟孕酮”或“醋酸甲羟孕酮”或“醋酸甲羟孕酮”或“Provera”或“Sayana”或“Depo subQ Provera”:标题，摘要，关键字或MeSH描述符:[甲羟孕酮])和(MeSH描述符:[自我管理]或“Self”:标题，摘要，关键字)。每个数据库搜索的详细确切策略在附加文件中提供1．

研究选择

两位作者(FS和AE)独立筛选了所有标题和摘要的资格。在筛选过程中，我们检索并评估了所有可能符合我们资格标准的研究全文。两位作者基于上述资格标准独立评估了每篇全文文章。关于试验资格的分歧以协商一致的方式解决，最后由第三作者(AN)解决。

数据收集过程

对于符合条件的研究，两名作者(FS和AE)使用离线电子表格提取了数据副本。我们通过讨论解决了分歧。我们将数据输入Review Manager Software [12并检查它们的准确性。我们联系了原始报告的作者，以提供关于不清楚或缺失数据的进一步细节。

数据项

我们提取了研究设计、纳入参与者的描述、干预和比较者的描述、结果、试验注册和资金来源。

个体研究的偏倚风险

我们使用最近在Cochrane干预系统评价手册中概述的标准评估偏倚风险[9］．在每个纳入的试验中评估了七个与偏倚风险相关的领域:随机序列生成;分配隐藏;蒙住参与者和工作人员的眼睛;结果评价的盲化;结果数据不完整;选择性报告;还有其他偏见。评论作者的判断被分为“低”、“高”或“不明确”的偏倚风险。两名作者独立评估了每项试验的偏倚风险。 We resolved any differences of opinion regarding assessment of risk of bias by discussion.

总结措施

对所有随机妇女进行意向治疗分析。所有研究均为平行分组。我们没有包括任何多组、集群或交叉试验。对于二分数据，我们将结果表示为95%置信区间(CI)的汇总风险比(RR)。

结果综合

进行固定效应荟萃分析，以结合在干预措施、人群和方法方面被判断为足够相似的试验数据。显著的统计异质性，定义为I²统计学≥50%或P < 0.1，仅当各试验的平均治疗效果被认为具有临床意义时，才进行随机效应荟萃分析。对于存在统计学显著差异的结果，计算95% CI下的受益或损害所需治疗(NNT)的数量[9］．

跨研究的偏倚风险

发表偏倚的评估是不可能的，因为我们在汇总数据的荟萃分析中只纳入了三项研究[9］．

额外的分析

基于预先指定的方法，对协议中定义的实质性异质性进行了彻底的研究。我们按国家收入进行了计划的亚组分析:高收入国家(HIC)与中低收入国家(LMIC)(由世界银行定义)以及护理提供者类型(社区卫生工作者与以诊所为基础的提供者)。我们通过Review Manager中可用的交互测试评估了亚组差异。亚组分析结果以Chi报告²统计量和P值，以及交互检验I²价值。

使用随机效应模型和固定效应模型对延续结果进行敏感性分析，以探讨合并估计的稳健性。此外，我们进行了敏感性分析，通过进行可用病例与最坏情况分析来评估结果的稳健性，探索不完整结果数据的影响。

使用Review Manager软件5.3版本进行统计分析[12］．

我们使用建议、评估、发展和评价的分级(GRADE)方法来创建结果摘要表。简而言之，GRADE利用研究局限性、效果一致性、不精确性、间接性和发表偏倚来评估每个结果的证据体质量[13］．使用GRADEpro GDT软件对干预效果和结果质量进行了总结[14］．一个作者(A.N.)进行了GRADE评估和降级的决定。这篇文章得到了所有其他作者的修改和认可。

研究选择

我们通过数据库搜索确定了167份报告，以及通过其他资源确定的另外3份报告。在删除重复报告后，总共保留了117份报告。我们在最初的标题和摘要筛选中丢弃了105篇报告，因为这些报告显然不符合资格标准。我们检索并评估了12份报告的全文。我们排除了3份非随机研究报告。我们纳入了3项研究的9份报告[15，16，17］．数字1展示了研究选择过程。我们没有发现任何正在进行的试验。

研究特点

包括研究

我们在表中总结了纳入研究的特征(国家、参与者、干预措施、结果、研究设计、样本量、随访期)1．

方法与设置

我们纳入了3个随机对照试验。三项试验包括美国的一项多中心试验[15]及在美国进行的两项单地点研究[17]及马拉维[16］．

参与者

研究共纳入1264名参与者，随机分为自我给药组(651名女性)和提供者给药组(613名女性)。所有研究都包括育龄妇女，接受DMPA-SC避孕。

干预措施

这三项研究包括随机参与者接受自我管理或提供者管理的DMPA-SC。随访时间为12个月。

结果

所有纳入的试验均报告在患者报告的12个月后继续注射避孕[15，16，17］．只有一项研究通过测量血液中MPA的低谷水平来验证DMPA的使用[15］．两项研究报告了失败(意外怀孕)和满意度[16，17]，两项研究报告了其他(非严重)不良事件[15，17]，还有三项研究报告了严重的不良事件，如果有的话[15，16，17］．

研究中的偏倚风险

我们在图中展示了每项研究的偏倚风险数据。2．我们对检测偏倚进行了结果水平评估，因为缺乏盲法可能会在测量女性报告满意度时引入偏倚。由于缺乏盲法，我们认为这些研究存在较高的表现偏倚风险。在纳入的两项研究中，缺乏盲法加上固定的块大小是选择偏倚的潜在来源[15，17］．我们判决的细节和理由在附加文件中提供1．

单项研究结果和结果综合

纳入的随机对照试验(3项研究，1261名妇女)报告了避孕持续使用12个月的情况。

与提供者给药相比，自我给药改善了避孕使用的持续性(RR 1.3495 [1.0953;1.6626);p = 0.0049);中度确定性证据)，尽管存在实质性的异质性(Tau²= 0.0239;我²= 71.4% [3.1%;91.6%);p = 0.0301)。我们使用固定效应模型进行了敏感性分析，该模型的风险比(M-H，固定，95% CI)为1.4401 [1.3023;1.5924]， P < 0.0001(图;3.）.

此外，我们使用预先指定的亚组分析研究了异质性的来源。

对于HIC与LMIC的亚组分析，亚组差异的检验是显著的(Chi²= 5.71, df = 1, p = 0.0168)，图3.．在HIC(2项研究，530名女性)中，风险比(M-H，随机，95% CI)为1.22[1.04,1.43](非常低的确定性证据)。NNT-b为10 (95% CI 5-53)。在LMIC(1项研究，731名女性)中，风险比(M-H，随机，95% CI)为1.59[1.40,1.81](低确定性证据)，NNT-b为4 (95% CI 3-5)。

对于护理提供者类型的亚组分析(社区卫生工作者vs.以诊所为基础的提供者)，亚组差异的检验不显著(Chi²= 0.05, df = 1 (P = 0.83)²= 0%)。

我们还进行了敏感性分析，以评估减员对延续结果的影响，结果显示对影响的估计没有变化。

两项研究报告了12个月时的满意度。

在HIC(1项研究，398名女性)中，风险比(M-H，固定，95% CI)为0.95[0.84,1.07](非常低的确定性证据)。在LMIC(1项研究，731名女性)中，风险比(M-H，固定，95% CI)为1.83[1.61-2.07](低确定性证据)。我们没有汇总这些研究，因为存在大量的异质性(Tau²= 0.22;气²= 55.34, df = 1 (P < 0.00001);我²= 98%)。检测HIC与LMIC亚组差异:Chi²= 53.13, df = 1 (P < 0.00001)²= 98.1%)。我们还进行了敏感性分析，以评估减员对满意度结果的影响，结果显示对效果的估计没有变化。

两项研究(1129名妇女)报告了避孕失败(意外怀孕)。

风险比(M-H，固定，95% CI)为0.47[0.13,1.67](非常低的确定性证据。

在三项纳入的试验(1261名妇女)中，只有一名妇女报告了严重的不良事件。

风险比(M-H，固定，95% CI)为0.34[0.01,8.22](非常低的确定性证据)。这些严重的不良事件是月经过多和贫血，需要住院)，由提供者管理组的一名妇女报告，并解决，无后遗症。

两项试验(863名妇女)报告了其他不良事件，风险比(M-H，固定，95% CI)为0.59[0.28,1.28](非常低的确定性证据)。其他副作用包括注射部位疼痛或刺激、恶心、呕吐、不规则子宫出血、头痛、闭经、性欲下降和体重变化。所有这些非严重不良事件均不需要住院治疗。

GRADE调查结果汇总表的详细信息，所有结果见表2．

本综述包括3项随机对照试验(1264名参与者)，比较自我避孕和提供者管理的DMPA-SC避孕。与提供者管理相比，自我管理显著提高了持续性。由于影响估计方向不同，存在相当大的异质性，因此不可能估计女性满意度的总体影响。在意外怀孕、严重不良事件和其他不良事件方面无显著差异(非常低确定性证据)。

主要结果表明，与提供者给药相比，自我给药可能提高了dpa - sc避孕方法使用的持续性。LMIC的效应量大于HIC，年轻女性的效应量大于老年女性。

由于多种因素的影响，很难对女性满意度进行一般的效应估计。首先，只有两项试验报告满意。其次，报告这一结果的妇女并没有被掩盖，这显然是由于干预的性质。在不同的效果下，检测出相当大的异质性。LMIC和HIC的亚组差异检验是显著的。因此，我们没有合并这两项研究的数据。

我们不确定对意外怀孕和不良事件的影响，因为证据的确定性非常低。在三项研究中，只有一名妇女报告了严重的不良事件，可能与注射途径无关。

由于缺乏对参与者和人员的盲法，这三个纳入的试验存在较高的表现偏倚风险。缺乏盲法也可能在自我报告满意度的结果水平上引入检测偏倚。此外，在两项研究中使用固定大小的块随机化[15，17]，再加上盲法的缺乏，可能导致了选择偏差。

我们考虑了国家层面的异质性(HIC vs. LMIC)。亚组差异的检验是显著的，解释了连续性和满意度的实质性异质性。我们决定在亚组元分析中结合数据和报告总数和小计，以确保连续性以及模型的敏感性分析。我们没有为了满意而合并数据。

我们做出了一个先验决定，将自我管理对HIC和LMIC的持续影响的汇总估计分开。可用性和可及性存在差异，与HIC相比，LMIC的自我管理效果更大，差异更大。研究的亚组分析显示，在低收入国家自我管理的影响更大。关于满意度，由于存在相当大的异质性，我们没有将两项研究(一项来自HIC，另一项来自LMIC)合并。估计的方向不同，从随机效应模式提供平均值会产生误导。

审查过程中的潜在偏见

我们通过在主要电子数据库中进行不受语言限制的广泛搜索，以及扫描已识别的评论和纳入的研究的参考文献，努力减少潜在的发表偏倚。但是，不能排除我们遗漏了相关未发表研究的可能性。并非所有进行完整的效应修饰词调查所需的数据都可以从已发表的报告中提取或从原作者处透露。因此，年龄和教育程度的差异可能会修改或混淆我们报告的估计。我们没有评估成本，获取的便利程度，或接受避孕的时间。这对项目经理和政策制定者来说很重要。

与其他研究或评论的一致或不一致

之前发表的其他综述试图回答不同范围的注射避孕药的安全性和有效性问题[18，19，20.，21］．

我们专注于dpa - sc。我们提出了一个与临床医生和具有参与者导向结果的女性相关的问题。我们将我们的资格标准限制在随机对照试验。我们认为这一严格的标准对于减少入选研究中潜在的选择偏倚至关重要。在所有研究中，潜在的表现和检测偏倚都是一个值得关注的问题，因为由于干预措施的性质，盲法是不可能的。在证据体中加入观察性研究将进一步降低我们对估计的信心，而没有明确的理由来包括这些研究。此外，与其他综述相比，研究之间的临床和方法学异质性已被仔细考虑。这将我们的系统综述及其相关结论与以前的研究区分开来。

实践启示

在起草对实践的影响时，特别是在计划生育等领域，“首先不伤害”是医疗保健领域历史悠久的行为准则。

在注射技术和给药时间表方面经过适当培训后，如果保健提供者根据医疗资格标准确定适合，妇女可自行注射DMPA-SC [1]，并在必要时进行医疗随访[22］．

皮下自我注射在其他药物如胰岛素和肝素中是安全的，没有严重的风险归因于自我注射[23］．

DMPA SC自注射增强了隐私性和保密性。它赋予女性生育选择的决策权。在某些人道主义条件下，自我注射可能很重要，因为在这些条件下，获得卫生保健设施可能具有挑战性，例如在恶劣的天气条件下，在流离失所者中，以及在人们迁徙时。扩大自我管理的DMPA-SC的覆盖范围可能会增加以患者为中心的避孕和可及性，并减少患者对COVID-19传播的焦虑，同时不会失去避孕途径[24］．

医疗保健提供者和项目经理可以在医疗保健专业人员认为合适的情况下，增加女性自行注射DMPA-SC的选项。自我注射DMPA-SC可能对卫生经济和实施结果有良好影响[24，25，26］．

与提供者管理相比，DMPA-SC的自我管理可能改善避孕使用的持续性。由于证据的确定性非常低，我们不确定该药物对满意度、避孕失败和不良事件的影响。关于自我给药的DMPA-SC仍需进一步研究。

通过联系通讯作者Ashraf Nabhan教授，可以获得模板数据收集表格，从纳入的研究中提取的数据，以及用于所有分析的数据。

置信区间:

置信区间

DMPA:

储存醋酸甲羟孕酮

DMPA-SC:

皮下储存醋酸甲羟孕酮

成绩:

分级建议，评估，发展和评价

嗝:

高收入国家

LMIC:

中低收入国家

MPA:

醋酸甲羟孕酮

例数十分:

需要治疗的数量

相关的:

随机对照试验

RR:

风险率

我们感谢埃及循证医学中心为提供电子数据收集表格和书目数据库访问提供的技术支持。我们感谢ECEBM GRADE共识小组(Mohamed Elshebiny、Mohamed Nasser、Nourhan Farrag、Shahd Mahdy和Yasmeen Abu El Naga)对证据分级和调查结果汇总表的制作做出的贡献。

这项工作尚未收到任何资金。

从属关系

1. 埃及开罗阿巴西亚艾因沙姆斯大学医学院妇产科

   Ashraf Nabhan & Amal Elshabrawy

2. 埃及循证医学中心，埃及开罗

   Ashraf Nabhan & Farida Elshafeey

3. 国际计划生育联合会，伦敦，英国

   Luna Marion Mehrain

4. 世界卫生组织，日内瓦，瑞士

   丽塔Kabra

贡献

所有作者共同贡献的概念和设计的审查。FS和AE筛选标题、摘要和全文文章的资格;从纳入的研究中提取数据;评估偏倚风险。RK, LM修改了分析，并为撰写评论的最终草案做出了贡献。AN:设计并进行数据库检索，修订研究筛选，修订偏倚风险评估，解决分歧;进行荟萃分析;创建GRADE“结论总结”表;并写了最终的审查草案。所有作者都严格审查了手稿，对几稿进行了修改。 All authors read and approved the final version of the manuscript.

相应的作者

对应到阿什拉夫Nabhan．

伦理批准并同意参与

不适用。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

出版商的注意

施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。

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