TSH水平和经前斑点是否可以作为诊断子宫内膜异位症的非侵入性标志物?

背景

到目前为止，还没有可靠的非侵入性标记物用于子宫内膜异位症的早期检测和诊断，这可能会导致诊断延迟，从而给每个妇女带来不必要的长期折磨。因此，本研究的主要目的是评估联合促甲状腺激素(TSH)水平> 2.5µlU/ml和经前点滴是否可以作为子宫内膜异位症的非侵袭性标志物。第二个目的是确定子宫内膜异位症的典型症状如痛经和/或性交困难是否能增加诊断的可靠性。

方法

在2015年1月至2016年12月间，我们对167例女性患者进行了回顾性病例对照研究，其中107例经手术证实的子宫内膜异位症患者与无子宫内膜异位症患者（对照组）60例进行比较。为了评估诊断准确性，我们考虑了敏感性、特异性和预测值。为了评估非侵入性标记物与子宫内膜异位症之间的相关性，计算了95%置信区间的优势比（OR）。

后果

在我们的队列研究中，根据敏感性用非侵入性标记物诊断子宫内膜异位症的结果如下：TSH水平升高、经前发现、两个先前参数的组合、痛经的增加、性交困难的增加以及所有参数的组合。

结论

当患者患有甲状腺功能障碍和经前出血时，应考虑子宫内膜异位症的存在。除了TSH水平升高外，经前斑点的出现强调了用非侵袭性标记物诊断子宫内膜异位症的可能性，因此，需要仔细考虑患者的病史。

试登记回顾性研究由德国杜塞尔多夫海因里希·海涅大学医学院伦理委员会批准，注册号为杜塞尔多夫：5371R（批准日期：2016年4月4日）。由于研究设计具有回顾性，因此无需书面知情同意书。

子宫内膜异位症是一种常见的良性和慢性炎症性疾病的女性，其特征是子宫腔外存在子宫内膜组织。约有10%的育龄妇女受影响[1.]子宫内膜异位症常伴有慢性盆腔疼痛、痛经、性交困难和不规则子宫出血[2.,3.]．据估计，不孕症女性中子宫内膜异位症的患病率高达30-56% [4.]．

迄今为止，诊断的金标准是腹腔镜和活检中子宫内膜腺体和/或间质的组织学验证的结合[5.]手术的潜在并发症包括血管损伤、麻醉并发症、肠道、膀胱和子宫损伤、血栓栓塞和伤口感染[6.]．此外，诊断子宫内膜异位症往往明显滞后。从首次出现临床症状到观察到手术确诊之间有6.7至10.4年的时间延迟[7.,8.,9]。除了生活质量受损外，医生就诊、手术和住院的医疗费用增加，以及因疾病而失去工作时间[7.,10]．特别是，腹部盆腔疼痛、痛经、月经过多、性交困难、性交后出血和意外不孕等症状与子宫内膜异位症有关。特别是同时出现多种症状时[11]．因此，非侵袭性标记物的发展已成为诊断子宫内膜异位症的主要关注点[12]．最近的一个假设是，异常的肠道通透性可能在子宫内膜异位症的发病机制中发挥作用，因此这是非常有趣的，不仅可以更好地理解发病机制，而且可以作为一种可能的非侵袭性标志物[13]总之，通过识别子宫内膜异位症患者的代谢改变，探索代谢组学等新技术诊断子宫内膜异位症似乎是一种很有前途的新方法[14]．通过简单的血清检测发现这些变化的可能性使其成为一种有前途的方法。然而，值得注意的是，临床检查和阴道超声在全面临床检查中当然仍然是非常重要的工具。

到目前为止，有几个小组报道了子宫内膜异位症和甲状腺功能障碍之间的联系[15,16,17,18,19]然而，文献中很少考虑促甲状腺激素（TSH）水平。然而，已经有人描述TSH作为一种增殖激素作用于患者的子宫内膜，从而成为寻找非侵袭性标记物的一个有趣目标。到目前为止，对自身免疫性甲状腺炎的研究更为深入，阳性抗体的流行可能与子宫内膜异位症有关[16,19]．

Heitmann等人报告了经前发现与组织学证实的子宫内膜异位症之间的联系，并随后提出经前发现可作为子宫内膜异位症诊断的标志物[20.]．

到目前为止，tsh和经前定位这两种标志物的结合还没有被认为是一种诊断工具。因此，本研究的目的是评估上述两种标志物的联合以及痛经和性交困难作为子宫内膜异位症的常见标志物是否能够提高非手术诊断的准确性。

此项回顾性病例对照研究由Düsseldorf大学医学中心妇产科和REI (UniKiD)的167例患者(107例(64%)和60例(36%)对照组)进行。该研究已得到海因里希-海涅大学伦理委员会Düsseldorf (5371R[2016-04-04])的批准。根据伦理委员会，不需要书面同意。2015年1月至2016年12月期间，向中心咨询的女性被纳入不孕不育治疗。年龄22 ~ 44岁，平均35.38岁。

在最初纳入的637例患者中，470例不符合所有纳入标准。子宫内膜异位症组(EG)的入选标准是组织学证实的子宫内膜异位症，而对照组(CG)的入选标准是手术排除子宫内膜异位症(图2)。1.)．

主要指标是血清TSH水平(上午8点至10点采血)和经前点滴。建议孕前TSH水平< 2.5µIU/L [21]．基础TSH值> 2.5µlU/ml的患者开始使用左旋甲状腺素。44%(73/167)的女性在初次就诊时已经服用了左旋甲状腺素药物。因此，我们将TSH水平分为两个不同的组:TSH水平高于2.5µlU/ml(有/没有左旋甲状腺素摄入)和TSH水平低于2.5µlU/ml(有左旋甲状腺素摄入)视为甲状腺功能障碍患者。TSH水平低于2.5µlU/ml且不摄入左旋甲状腺素的患者视为甲状腺健康。

经前点滴指的是月经开始前1-3天出现的轻微出血。患者被特别询问出血、痛经(腹痛/经期痉挛)和性交困难(性交疼痛)。20例EG患者和6例CG患者均未获得痛经相关信息。EG中有1例缺少性交困难的资料(图。1.)。从患者记录中获取更多信息，包括年龄、吸烟、月经周期长度、怀孕次数、生命周期和妊娠丢失次数。这些信息在初次就诊时通过结构化问卷从医生处收集。根据re美国生殖医学学会（rASRM）的评分如表所示1.[22]．

本研究的主要假设（缩写为“H”并编号）是：（H1）子宫内膜异位症的存在是否可以从TSH水平> 2.5µlU/ml与经前点检相结合？

其次，检验了以下假设:

子宫内膜异位症与以下因素之间是否存在关联：

• (H2) TSH水平> 2.5µlU/ml，经前点滴及痛经;

• （H3）TSH水平> 2.5µlU/ml，经前斑点和性交困难，

• (H4) TSH水平> 2.5µlU/ml，经前点滴，痛经，性交困难，

• (H5)经前点滴，

• (H6)单独甲状腺功能障碍。

计算TSH水平、经前点滴及痛经、性交困难症状的敏感性、特异性、阳性、阴性预测值和准确性的描述性统计分析。我们还计算了具有95%置信区间的OR (Microsoft Excel 2019)。对于连续变量的分析采用双尾Student’s t检验和Levene’s检验(均数比较)，对于分类变量采用Pearsonʼs chi - quadratt检验(IBM SPSS Statistics Version 27)，比较不同组间的基线特征。一个P值< 0.05认为有统计学意义。

167名研究参与者的基线特征见表1.除开始不孕症治疗前生育的妇女人数外，两组之间没有任何统计上的显著差异。主要关注的方面是经前发现和血清TSH水平。

51% EG患者和22% CG患者报告经前点滴。服用左旋甲状腺素的妇女，EG的TSH水平为3.21±1.89 μ lU/ml, CG的TSH水平为2.52±1.31 μ lU/ml, EG的TSH水平为1.78±0.71 μ lU/ml, CG的TSH水平为1.68±0.65 μ lU/ml。

在EG中，69%的患者报告有痛经，32%有性交困难。在60名女性中，37%报告痛经，7%报告性交困难(见表)2.)．

甲状腺功能不全和经前点刺（H1）、甲状腺功能不全、经前点刺和痛经（H2）以及单独经前点刺（H5）与子宫内膜异位症的存在高度相关（表1）3.).预测子宫内膜异位症的最大效果是存在经前斑点（H5）。仅在EG组、甲状腺功能障碍、经前斑点和性交困难（H3）组以及所有4个标记物（H4）组中，甲状腺功能障碍和子宫内膜异位症之间未发现显著相关性（表1）3.)．

关于子宫内膜异位症与经前发现、子宫内膜异位症与TSH水平之间的相关性，经前发现的敏感性为51.40%，TSH水平的敏感性为52.34%（表1）4.)．

两种标记(H1)均能正确分类51.50%的女性，敏感性为32.71%。

结合痛经和性交困难的标志物，不同组（H2-H4）的敏感性不同，总体较低，H2为25.29%，H3为14.15%，H4为11.63%（表1）4.)．

应用这两种标记物，TSH增加和经前点斑在我们队列中52%的女性中能够正确诊断子宫内膜异位症。增加痛经和性交困难等症状并不能显著提高诊断的准确性。子宫内膜异位症在甲状腺功能障碍、经前出血和痛经的妇女中被正确分类为50%。仅考虑经前出血，61%的女性能正确分类子宫内膜异位症。

据我们所知，这是第一项评估非侵入性标记物TSH水平和经前检测相结合以准确无创预测子宫内膜异位症的研究。这些标记物的优点是它们容易获得和容易获得。因此，经前检测和TSH水平应常规纳入患者病史。

以前的研究报道，经前点刺与子宫内膜异位症有关[20.,23,24,25]．然而，子宫内膜异位症女性经前点滴的确切原因尚不清楚。一种可能的解释是，他们更经常受到黄体期缺乏症的影响[26]在我们的研究组中，与对照组（22%）相比，患有子宫内膜异位症的女性有更高的经前点刺发生率（51%）。本研究的结果与Heitmann等人报告的结果不同[19]，发现经前出血的子宫内膜异位症女性有89%(34/38)，而对照组为11%(4/42)，其敏感性为76%，特异性为90%，高于我们的研究。然而，这种差异可以解释为纳入的患者人数较少。此外，Heitmann等人分析了就诊于不孕症诊所的80名连续患者[20.]．

与后一项研究相反，但与我们的数据相比较，一项回顾性观察显示32%（106/332）的子宫内膜异位症患者报告经前发现。相比之下，CG中只有12%（42/341）的患者受到影响。673名女性患者的患者数量大于我们组的人数[23]．

早在20世纪80年代，一项针对55名不孕妇女的研究发现，经前点刺与子宫内膜异位症之间存在关联。35%（8/23）的患者有经前发现，而对照组只有6%（2/32）的患者有经前发现[25].一项对1200名女性进行的前瞻性问卷调查发现，在经前发现方面，两组之间没有统计学上的显著差异[24]上述研究的一个局限性是，患者在没有医疗指导的情况下回答了问卷。因此，有些人可能误解了问题或误解了特定症状或疾病的名称。在我们的研究中，由训练有素的医生询问症状，这无疑是一个优势。

单纯TSH水平与是否存在子宫内膜异位症在本研究中无显著差异(OR = 1.1, 95% CI 0.58-2.07)。

Petta等人报告了类似的结果[27]他们没有发现子宫内膜异位症患者甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进和自身免疫性甲状腺疾病之间存在显著相关性。

直到今天，关于子宫内膜异位症发病机制的桑普森理论仍然是一个被广泛接受的假说，其基础是观察到子宫内膜异位症植入骨盆是由于子宫内膜组织通过输卵管逆行月经所致。尽管这一理论肯定不是唯一的解释，也不能解释子宫内膜异位症的所有部位sis沉淀物提示其他因素的作用。最近引人注目的一个领域是干细胞领域：这里特别是干细胞的作用及其在子宫内膜异位症发病机制中的参与。正如目前发表的文章所述，子宫内膜含有负责正常再生的干/祖细胞在子宫内膜异位症的发病中也起作用。这些干细胞有能力解释腹膜腔和可通过血管或淋巴扩散到达的区域的子宫内膜异位症病变，但不能解释隐匿区域子宫内膜异位症病变的发病。这里，来源于骨髓的多能干细胞（BMDSC）代表一种干细胞来源，可以解释远处的子宫内膜异位症病变，例如在大脑和前列腺。值得注意的是，子宫内膜异位症可以干扰BMDSC向子宫的正常募集，从而导致功能失调的子宫内膜，这可能解释了相对较多的不孕症/亚家族性不孕症患者能力[28,29]．

遗传因素被认为在子宫内膜异位症的发病机制中起着另一个中心作用。最近，关于遗传倾向的新概念出现了。一些单核苷酸多态性(SNPs)与该病相关，例如在无翼型哺乳动物小鼠肿瘤整合位点家族成员4 (WNT4)、vezatin (VEZT)和卵泡刺激素β多肽(FSHB)区域[30,31]．这些基因与子宫内膜异位症病变的增殖和发展相关的分子机制有关。在这方面，有趣的是，由于个体的种族背景，遗传关联存在差异，正如对地中海人群的一项研究显示，上述snp与子宫内膜异位症的风险没有关联[32]此外，目前的研究表明，紊乱的微生物组与子宫内膜异位症的发病机制之间存在联系。尤其是革兰氏阴性菌门样蛋白细菌、类杆菌和各种微生物组位点的阴性菌增多[33]．

不仅是细菌，而且免疫系统的细胞似乎也在子宫内膜异位症的发病中发挥了作用。最近的研究结果显示，不变自然杀伤T细胞(iNKT)，一种特殊的T细胞亚群，结合先天和适应性免疫特征，能够分泌Th1和Th2细胞因子，这使它们成为调节子宫内膜异位症发生的候选细胞[34]．

另一种新方法是通过研究脂多糖的血浆值和尿中甘露醇和乳果糖的排泄量作为非侵入性标记物来检测小碗的通透性。子宫内膜异位症组的血浆脂多糖水平显著升高，而甘露醇和乳果糖的结果不显著[13]代谢组学在生物标记物发现中的应用是另一种有希望的方法。利用1H核磁共振波谱，Murgia及其同事的研究组显示，子宫内膜异位症患者血清中β-羟基丁酸和谷氨酰胺显著增加，而色氨酸则显著降低[14]．

对非侵入性生物标记物的兴趣在医学的各个领域都很明显，一个领域的发现可能会转化为另一个领域。因此，唇部红细胞锌原卟啉的荧光测量是一种新的检测缺铁的有趣的非侵入性方法。例如，Hennig等人的研究小组已经成功首次在成人和婴儿中无血样检测锌原卟啉[35,36]．在未来，我们希望能找到类似的子宫内膜异位症特异性标志物。

对于非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的诊断，到目前为止，肝脏活检是必要的。在一项系统综述中，血清和血浆中的microRNAs (miRNAs)被发现“可分离NAFLD和NASH”[37]．与健康对照相比，MiRNA-122诊断NAFLD的比值比为9.1,MiRNA-34a为6.25。在我们的研究中，EG与健康女性的比较显示OR为2.75，表明更大的易感性。有趣的是，循环mirna也可能是子宫内膜异位症的非侵袭性诊断的有希望的候选者，因为一些mirna已经被确定是失调的[38]另一项最近的研究表明，使用一组6个miRNA可以让临床医生区分子宫内膜异位症和其他妇科疾病[39]．

子宫内膜异位症最常见的疼痛症状是痛经、性交困难和慢性盆腔疼痛。然而，关于痛经患病率的数据从68到82.5%不等[23,24,40,41,42,43，这与我们的结果(69%)相吻合。Ballard等人在一项大型队列研究中报道痛经发生率仅为24.6% [11]这些不同结果的一个可能解释是个体的疼痛感。因此，年龄、性别、种族、文化背景和心理健康可能会影响人们感知疼痛的方式[44]．

此外，子宫内膜异位症也可能无症状发展，有时仅通过不孕途径或因不孕原因在腹腔镜下诊断[1.,45,46]在以前的研究中，性交困难是一个常见的症状，范围从9%到72%[11,23,24,40,41,42,43]．在我们的研究中，32%的女性确认有性交困难。如上所述，对疼痛的不同感知也可能在这里产生影响。

尽管如此，这两种症状可能是子宫内膜异位症的重要记忆指标。

在临床怀疑子宫内膜异位症的患者，腹腔镜与组织学证实以确认诊断。然而，阴性组织学并不排除子宫内膜异位症。相反，子宫内膜异位症病变也可在明显正常的腹膜中发现[47,48]．采用一种简便易行的无创诊断方法，可及早确诊，避免长期的痛苦。此外，对于没有子宫内膜异位症的妇女，由于慢性盆腔疼痛而需要腹腔镜检查，因此也没有手术风险[49].关于晚诊断是否也意味着疾病的进展，这可能是早期诊断可以预防的，存在争议[50,51]．此外，需要讨论的是，子宫内膜异位症，特别是卵巢相关的子宫内膜瘤，诊断晚或过晚可能导致卵巢癌的发展。目前的一项综述强调，卵巢癌的风险是巨大的基础上的子宫内膜异位症，尽管仍不清楚的绝对风险有多高。在这方面需要指出的是，大多数子宫内膜异位症相关的卵巢癌是在有非典型卵巢子宫内膜异位症的情况下发生的[52]．

到目前为止，非侵入性诊断方法不能取代腹腔镜检测子宫内膜异位症，但建立非侵入性标记物面临巨大挑战。

通过这项工作，我们想指出，非侵入性标记物的存在，经前斑点，甲状腺功能障碍和/或痛经可能提示子宫内膜异位症。明智的做法是对病人进行敏感和彻底的告知，特别是如果病人想要孩子的话。然而，提及可能的子宫内膜异位症可能会引起焦虑和恐惧。另一方面，对许多女性来说，了解她们的症状的原因可能是一种解脱，特别是，没有像癌症那样严重的潜在疾病[53]．

我们的研究结果表明，如果同时出现多个症状，患子宫内膜异位症的可能性会增加。因此，要求非侵入性标记物，如TSH升高和第一次咨询时发现，似乎有助于子宫内膜异位症的早期诊断。未来的研究可能会进行投资研究类似或进一步的标记物，包括miRNA，例如，可以用非侵入性标记物准确预测子宫内膜异位症。

我们的研究有一些局限性：一方面是回顾性研究设计，另一方面缺少痛经16%（26/167）和性交困难0.6%（1/167）的数据。在解释结果时需要考虑这一点。

我们发现子宫内膜异位症、经前斑检与TSH水平之间存在显著相关性。应仔细考虑子宫内膜异位症的诊断，尤其是在经前斑检的情况下。此外，对于不孕症，建议尽早咨询子宫内膜异位症和生殖医学中心。

由于识别信息的原因，当前研究中生成和/或分析的数据集不公开，但在合理要求下，可以从通信作者处获得。

TSH：

促甲状腺激素

例如:

子宫内膜异位组

CG:

对照组

rASRM:

经修订的美国生殖医学学会

H:

假设

BMDSC：

骨髓源性干细胞

SNP:

单核苷酸多态性

NAFLD：

非酒精性脂肪肝

纳什:

非酒精性脂肪肝

microrna的:

微RNA

不适用。

由Projekt DEAL支持和组织的开放获取资金。

从属关系

1. OB/GYN和RII（UNIKE）、医学中心、医学院、D·塞尔多夫大学、莫伦斯特拉斯5, 40225、德国杜塞尔多夫系

   Lena Birke、Dunja M.Baston-Büst、Jan Steffen Kruessel和Alexandra P.Bielfeld

2. 妇产科，Düsseldorf大学医学院医学中心，德国Moorenstrasse 5, 40225, Düsseldorf

   塔尼娅·费姆

贡献

数据收集，数据分析，手稿撰写。DMB-B:项目开发、数据分析、数据审批、稿件撰写、编辑。JSK:手稿编辑。肿瘤坏死因子:手稿编辑。APB:项目开发、数据分析、数据审批、稿件撰写、编辑。所有作者阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

给Dunja M.Baston-Büst的信函。

道德认可和参与同意

在涉及人类参与者的研究中执行的所有程序都符合机构和/或国家研究委员会的道德标准，并符合1964年《赫尔辛基宣言》及其后来的修正案或类似的道德标准。该回顾性研究由德国海因里希-海涅大学医学院伦理委员会批准，Düsseldorf，德国，注册号Düsseldorf: 5371R(批准日期:2016年4月04日)。

同意发布

不适用。

竞争利益

作者声明他们没有相互竞争的利益。

出版说明

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