Relugolix用于口服治疗子宫平滑肌瘤:一项发现剂量的随机对照试验

背景

子宫平滑肌瘤是影响女性最常见的肿瘤，经常引起月经大出血和疼痛。促性腺激素释放激素(GnRH)受体拮抗剂可快速缓解症状，并显示出作为一种医疗(非手术)治疗选择和作为一种手术前治疗减少平滑肌瘤大小的希望。本研究的目的是评估口服三剂量水平的relugolix(一种小分子GnRH受体拮抗剂)在日本子宫平滑肌瘤和严重月经出血的妇女中的疗效和安全性。

方法

这项2期、多中心、双盲、平行组研究在日本36个地点进行，研究对象为子宫平滑肌瘤和大量月经出血的女性，其定义为在一个月经周期内画图性失血评估表(PBAC)评分≥120。患者被随机分配为1:1:1:1至10、20或40 mg，或安慰剂，每日口服1次，共12周。主要终点是第6 - 12周PBAC总分< 10的患者比例。基于reliugolix 40 mg与安慰剂的比较，采用卡方检验，显著性水平为5%(双侧)，估计每组50名患者的样本提供≥95%的效力。

结果

2011年11月至2012年9月，随机选取216例患者，对214例患者(99.1%)进行分析。在安慰剂组和10-、20-和40-mg relugolix组中，达到主要终点的患者比例(与安慰剂的差异)分别为0%、20.8%(95%可信区间[CI]: 9.3-32.3，P< .001)， 42.6%(95%可信区间:29.4-55.8，P< .001)，和83.3% (95% CI: 73.4-93.3，P分别<措施)。虽然20毫克组和40毫克组的治疗紧急不良事件相似，但与安慰剂组相比，发生率更高。这些不良事件大多是轻度或中度的。

结论

Relugolix以剂量反应的方式减少子宫平滑肌瘤妇女的经血损失，且一般耐受性良好。

临床试验注册:ClinicalTrials.gov,https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01452659， NCT01452659(注册于2011年10月17日);临床试验信息，https://www.clinicaltrials.jp， JapicCTI-111590(2011年8月31日注册)。

在美国，超过70%的育龄妇女发生子宫平滑肌瘤[1，2］．此外，25-50%患有子宫平滑肌瘤的女性报告有大量月经出血和下腹部疼痛[1，3.］．大量月经出血可导致危及生命的贫血，是损害患者健康相关生活质量(HRQL)的主要因素[4，5，6，7］．

以雌激素和孕激素为主的性腺激素在肌瘤的发生和生长中起着重要作用。促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂常用于子宫平滑肌瘤的术前治疗[1，3.，8］．然而，它们会引起促性腺激素和性激素的短暂增加，导致临床症状发作或暂时症状恶化，通常需要3-4周才能达到治疗效果[1，9］．选择性孕酮受体调节剂和GnRH受体拮抗剂也被用作子宫平滑肌瘤的新疗法。Elagolix是一种口服GnRH受体拮抗剂，可减少子宫出血，恢复血红蛋白水平，减少肌瘤和子宫体积，并改善患者的HRQL [10］．Relugolix是另一种口服活性小分子GnRH受体拮抗剂[11研究表明，在1期研究中，健康的绝经前妇女血液中雌二醇和孕酮水平在3天内呈剂量依赖性下降(未发表数据)。在3期研究中，relugolix 40 mg可减少子宫平滑肌瘤相关的疼痛[12]，子宫肌瘤及子宫体积减少[13，血红蛋白水平升高[13]，在减少严重月经出血方面不劣于注射来丙瑞林[13］．

这项安慰剂对照的2期研究旨在评估relugolix在伴有子宫平滑肌瘤的大量月经出血妇女中的疗效和安全性，每天1次，连续12周，3个剂量水平。我们假设relugolix在临床上能以可接受的耐受性改善严重的月经出血。

研究设计

这项第二阶段、多中心、随机、双盲、平行组、安慰剂对照研究在日本的36个地点进行。本研究是根据《赫尔辛基宣言》、《国际协调理事会良好临床实践指南》和所有适用的当地监管要求进行的。这项研究，包括方案和知情同意书，在每个研究地点都得到了机构审查委员会的批准。每位患者在接受任何与研究相关的手术前均提供知情同意。

该研究包括四个阶段:筛查期、3 - 6周的安慰剂磨合期、12周的治疗期和4周的随访期。1)．筛查在第1次访问时给予知情同意的患者。筛选后，符合条件的患者在第一次月经的第1-5天进入单盲安慰剂试验期(来访2)，并在早餐前30分钟口服安慰剂片2片，每日1次，持续3-6周，具体取决于每个周期的持续时间。在此期间，获得了基线值。在安慰剂试验期结束时(第二次月经的第1-5天，访问3)，患者被随机分配为1:1:1:1组安慰剂，relugolix 10-， 20-，和40 mg，其中患者接受两种无区别的含安慰剂的片剂，relugolix 10或20 mg口服，早餐前30分钟，每天一次，连续12周。研究药物由武田制药有限公司提供。在治疗期间，患者在第2周(来访4)、4周(来访5)、8周(来访6)和12周(来访7)再次进行临床检查，随后在第16周进行最终研究来访(来访8)(附加文件)1:表S1)。

病人

符合条件的患者为经阴道超声扫描、腹部超声扫描、磁共振成像、计算机断层扫描或腹腔镜确诊为子宫平滑肌瘤的20岁以上的绝经前日本女性，以及一个或多个可测量的最宽直径≥3厘米的非钙化肌瘤。符合条件的患者月经周期规律(25-38天)，一个月经周期内大量月经出血，总画图性失血量评估表(PBAC)评分至少120分[14，15］．如果患者有血液疾病(除缺铁性贫血)，则不允许参加;肠易激综合征或严重间质性膀胱炎所致下腹痛;甲状腺机能障碍;盆腔炎;巴氏涂片检查结果阳性;或有子宫切除术或双侧卵巢切除术史，或有其他可能影响参与研究或reliugolix疗效和安全性评估的病史。包含和排除标准列在附加文件中1S2:表。研究期间禁止使用性激素制剂。如果患者在进入研究时血红蛋白水平低于10.0 g/dL，或患者在进入研究前已使用铁，则在治疗期间剂量和方案保持不变，则允许口服铁。在研究期间，不允许任意或预防性使用止痛剂。然而，洛索洛芬可由研究者自行决定用于治疗与平滑肌瘤相关的明显疼痛，患者在服用镇痛药之前在患者日记中记录他们的疼痛症状和镇痛药的使用情况(yes/no)。

符合条件的患者由研究者或其指定人员通过传真通讯到参与者注册中心进行注册，并给予序贯识别号，并通过排列块随机方法进行分配(块大小:8)。分配表由合同研究组织贝尔医疗解决方案公司(日本东京)生成。研究者或指定人员收到一个唯一的编号，为每个分配的患者指定一组研究药物。随机化信息存储在一个安全区域，只有授权人员可以访问。对每个研究地点的患者和研究人员进行盲法研究药物治疗分配。药效学试验结果被隐藏以保持研究的致盲性，直到随机编码被打开。

研究端点

该研究的主要终点是6-12周总PBAC评分< 10的患者比例。12周是子宫平滑肌瘤通常的术前治疗期[16］．次要疗效终点包括2-6周、2-12周PBAC总评分< 10的患者比例;通过6-12周、2-6周、2-12周PBAC总评分为0的患者比例评估闭经;6-12周PBAC总评分相对于基线的变化;2-12周每次研究来访时的肌瘤和子宫体积;4-12周访视血红蛋白浓度;每天用数值评定量表(NRS)评分评估疼痛症状，患者报告的每日疼痛评估分为11个等级，范围从0(“没有疼痛”)到10(“疼痛到你能想象到的最严重”);子宫肌瘤症状及HRQL问卷(UFS-QOL)评分(4-12周)[17］．药效学效应相关终点包括所有访视时雌二醇、黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)和孕酮的血药浓度。通过每次访视的治疗紧急不良事件(TEAEs)、生命体征、体重、12导联心电图(ECG)和4-12周的临床实验室检查来评估安全性，并在12周使用双能x线骨密度仪评估腰椎(L2-L4)的骨密度(BMD)(附加文件)1:表S1)。

经血损失量的测量使用PBAC评分，这是一种经过验证的、半客观的评估经血损失量的方法[14，15］．患者被要求使用主办方指定的经期产品，并在患者日记中记录在筛查、试用和治疗期间使用的卫生棉条或卫生巾的数量、血栓和水淹的发生情况。经阴道超声检查子宫和肌瘤体积，公式为:D1 × D2 × D3 × π/6，其中D1、D2、D3分别代表子宫最大纵径、最大前后径、最大横径。一个中心实验室(SRL医学研究公司，大阪，日本)进行了血清化学、血液学、尿液分析和药效学的实验室测试。在各自的研究地点进行尿液妊娠试验。

统计分析

本研究的样本量是根据之前的1期研究和醋酸leuprolide的临床研究结果(未发表数据)计算的，结果显示，70%的患者接受relugolix 40 mg治疗，10%的患者接受安慰剂治疗，6-12周PBAC总分< 10。当使用显著性水平为5%的卡方检验(双面)比较relugolix 40-mg组和安慰剂组时，每组50名患者的样片量将提供≥95%的效力。假设40%接受relugolix 10 mg和20 mg的患者在6-12周内总PBAC评分< 10，该样本量将提供≥85%的总功率来显示每个relugolix组和安慰剂组之间的所有比较的有效性。假设约10%的患者将被排除在主要终点的分析之外，55例患者必须随机到每组220例患者的总样本量。

在完整的分析组中评估疗效，定义为接受至少一剂研究药物的所有随机患者。安全性分析使用安全分析集进行，包括接受至少一剂量研究药物的任何患者。主要终点分析，治疗组总结6-12周PBAC总评分< 10的患者比例。计算各relugolix组与安慰剂组之间差异的点估计值和两面95%可信区间(CI)。relugolix组与安慰剂组的比较采用卡方检验，显著性水平为5%(双侧)。为了通过多次比较控制1型错误率，组间比较采用封闭(顺序)测试程序，因此，如果发现relugolix 40 mg显著优于安慰剂，则对relugolix 20 mg与安慰剂进行测试，如果发现relugolix 20 mg优于安慰剂，则将relugolix 10 mg与安慰剂进行比较。此外，对主要终点进行亚组分析，以检查基线时PBAC总评分的影响。

使用与主要终点分析相似的方法学分析月经失血量减少和闭经的次要终点。对于其他次要终点，治疗组每次访视均提供汇总统计。因为并不是所有患者在基线时NRS评分都很高，在报告NRS最高评分≥4分的患者亚组进行事后分析评估疼痛的变化。本亚组分析的治疗组间比较采用Fisher精确检验。

使用规范活动医学词典15.1版对teae进行编码。对于连续变量，包括BMD、生命体征、体重、临床实验室检查和心电图，总结每个测量时间点的基线值、观测值和自基线以来的变化。缺失的数据不进行估算。所有统计分析均使用SAS 9.2版本(SAS Institute Inc.， Cary, NC)进行。

人口统计学和基线患者特征

从2011年11月到2012年5月，307名绝经前妇女被确诊为子宫平滑肌瘤筛查合格;在这些患者中，有216例是随机的(图。2)．接受该研究药物的5例患者在治疗期间停止了研究，1例患者在随访期间未参加最后访视。在随机化的患者中，214例(99.1%)被纳入完整分析和安全分析集。

各治疗组随机患者的平均年龄从41岁到43岁不等1)．在子宫或肌瘤体积的治疗组之间没有明显的差异。与relugolix 10-、20-和40-mg组相比，安慰剂组的PBAC基线评分略高，尽管治疗组的中位值(四分之一[Q]1, Q3)相似。治疗组之间的其他人口统计学和基线特征没有显著的临床差异。

主要疗效终点

该研究达到了其主要终点:所有三种relugolix剂量均显著减少经血损失，并在6-12周PBAC评分< 10的患者比例上与安慰剂取得了差异(图6-12)。3.；P<。所有relugolix剂量均为001)。由于安慰剂组和relugolix组在基线总PBAC评分上存在差异，我们基于基线总PBAC评分进行了亚组分析。这证实了初步分析的结果。亚组分析表明，无论基线总PBAC评分如何，relugolix 40 mg组患者在6-12周PBAC总评分< 10的比例高于任何其他治疗组(附加文件1:表S3)。

二次端点

2 ~ 6周PBAC评分< 10的分析结果(附加文件1:图S1A)和2-12周(附加文件1图S1B)与主要终点结果相似。此外，一些患者在研究的第6-12周实现了闭经，其中relugolix 40 mg组的比例最高(图。4)．安慰剂组未见闭经现象。在2-6周达到闭经的患者比例也观察到了类似的结果1:图S1C)和2-12(附加文件1:图S1D)。

在研究期间，安慰剂组的平均肌瘤和子宫体积增加，而所有relugolix组的体积从第2周开始下降，并在第4、8和12周继续下降，观察到最大的体积下降在relugolix 40 mg组(附加文件1:图S2)。在第12周，relugolix 40毫克组的子宫和肌瘤体积减少了约40%，而安慰剂组增加了10%。

relugolix 20和40 mg组治疗后血红蛋白水平呈上升趋势1:图S3A)。到第12周，relugolix 20-和40-mg组的血红蛋白平均±SD与基线相比分别为0.83±1.17 g/dL和0.93±1.19 g/dL，而安慰剂组为0.20±1.00 g/dL。不管是否使用铁制剂，经relugolix治疗后血红蛋白的血药浓度也有改善的趋势1:图S3B及附加文件1:图S3C)。

在NRS基线疼痛程度≥4的女性中，在最后一剂研究药物前的28天内，relugolix 40 mg组中无疼痛或轻微疼痛的比例显著增加，并报告疼痛评分降低了50%或以上(图4)。5分别为A和5B;P< .001)，与安慰剂组相比。相对于安慰剂，relugolix治疗也导致HRQL的改善，在relugolix 40 mg组观察到最低的UFS-QOL症状严重程度评分和最高的UFS-QOL HRQL总分(附加文件1:图S4A及附加文件1:图S4B)。

药效学有关的端点

在治疗期间，relugolix 40-mg组血清雌二醇中位数浓度在第2周降低到< 10 pg/mL，即定量下限，并持续到第12周(图;6)，证实卵巢功能完全抑制。给药后血清LH、FSH和孕激素也降低(附加文件1图S5)， 40毫克组LH和FSH中位水平最低(附加文件1:图S5A及附加文件1:图S5B)。

安全

在本研究中，安慰剂组70.2%的患者报告了teae，而reliugolix组85.4-96.4%的患者报告了teae2)．在任何一组中，发病率≥10%的teae为鼻咽炎、头痛、出血(月经不规则出血)、月经过多(月经严重出血)、生殖器出血、潮热和月经不规律。报告有月经过多的35例患者中，有34例患者被诊断月经延长(月经期延长)，主要发生在治疗开始后的第一个月经周期，且relugolix组所有患者月经出血正常(PBAC总分< 100)。在这些不良事件(AE)中，头痛、崩落、月经过多和潮热在relugolix 20和40 mg组中报道，其发生率与安慰剂组相似，且发生率高于安慰剂组≥10%。除relugolix 40 mg组有一例严重的VIIth颅神经麻痹AE (SAE)外，所有的teae都是轻度或中度的。报道了另外两例急性呼吸窘迫综合征:安慰剂组一名患者出现神经感觉性耳聋，relugolix 20 mg组一名42岁的患者出现发声困难。研究者认为这些不良反应都与研究药物无关。研究期间无死亡报告。2例患者因teae而退出研究:1例患者在安慰剂组出现血红蛋白降低，1例患者在relugolix 20 mg组出现4项事件(耳鸣、性欲下降、抑郁和多汗症)。1例患者在服用relugolix 10 mg约45天后妊娠试验呈阳性。 The study drug was discontinued and ultrasound confirmed that the patient was 7 weeks pregnant. The patient subsequently had an uneventful pregnancy and delivered a healthy infant at 39 weeks.

从基线到第12周，骨密度下降，relugolix 10-、20-和40 mg组的平均±SD百分比分别为−0.75±2.35%、−1.93±2.26%和−2.27±2.21%，而安慰剂组为−0.24±2.22%。

在纳入安全性分析的214例患者中，98%的患者恢复了月经周期，但5例患者没有恢复月经周期，原因是怀孕(1例relugolix 10 mg组)或4例患者恢复月经周期前开始激素治疗子宫平滑肌瘤和大量月经出血(1例20 mg组，3例40 mg组)。从最后一次服用研究药物到恢复月经周期的中位时间(Q1, Q3)分别为22.0(10.0,27.0)、28.0(23.0,34.0)和37.0(34.0,40.0)天，relugolix 10-、20-和40-mg组，安慰剂组为19.0(14.0,24.0)天。

在研究过程中，未观察到任何治疗组患者的实验室值、生命体征、体重或心电图发现的临床显著变化。

本研究首次证明了relugolix在10、20和40 mg剂量下显著减少了与子宫平滑肌瘤相关的经血容量。这些发现与iii期relugolix研究一致，并对其进行了扩展[12，13］．20.8-83.3%的患者接受了relugolix，而0%的患者接受了安慰剂，达到了主要终点(6-12周PBAC总评分< 10)。由于子宫平滑肌瘤大量月经出血患者的最大好处是实现了40毫克剂量的relugolix。这种剂量-反应在2-6周内表现明显，支持relugolix效应的快速发作。考虑到大量月经出血是平滑肌瘤患者严重的健康问题，这些结果具有临床意义[6］．

同样，relugolix对所有次要终点均有益处，包括疼痛，疼痛是一种与患者高度相关的症状，与子宫平滑肌瘤导致的HRQL受损有关[6］．虽然纳入研究的患者没有报告UFS-QOL评分有很大的改善，但这可能是由于纳入的患者在基线时经历了较轻的HRQL损害(基于症状严重程度和HRQL总分)。服用relugolix 40 mg的患者UFS-QOL评分改善最大。这与在大量月经出血的日本女性中使用relugolix 40 mg的大型3期研究结果相似，该研究报告称在12周后HRQL评分有所改善，并持续到24周[13］．在接受relugolix治疗的患者中观察到血红蛋白水平的数值增加可能会减轻缺铁性贫血，缺铁性贫血是平滑肌瘤发病的一个潜在威胁生命的方面[3.，4］．

巨大肌瘤和增大的子宫可导致“大块”症状，如背部、腿部或盆腔压力，以及肠和膀胱阻塞[1，3.，8］．所有剂量的relugolix都能降低肌瘤和子宫体积，其中40毫克组的下降幅度最大，而安慰剂组的子宫体积增加。体积减少反映了肌瘤生长对雌激素和孕激素的依赖[18]及其作用机理;到第2周，relugolix 40 mg组中位雌激素浓度无法检测，反映卵巢功能完全抑制[19］．

Relugolix一般耐受性良好。虽然在relugolix组报告了两例sae，但在研究者的判断中，这两例都与研究药物无关。与安慰剂相比，relugolix更频繁报道的常见teae与relugolix单药治疗和随后的低雌激素状态引起的激素变化相一致。重要的是，大量月经出血被记录为月经期过长，主要发生在治疗开始后的第一个月经周期。这被认为是一个众所周知的现象，在患者接受影响其生殖激素状态的产品治疗时，如口服避孕药[20.，21］．发生此类不良反应时的PBAC总评分低于基线时的经血损失量。relugolix组骨密度降低可能与雌激素抑制有关。在我们的研究中，40毫克组的腰椎骨密度从基线到第12周平均下降了2.27%，这与在另一项子宫平滑肌瘤研究中，3.75毫克GnRH激动剂醋酸光丙lide治疗3个月后平均下降了2.7%是一致的[22］．GnRH激动剂通常用于手术前子宫平滑肌瘤的短期治疗，但与relugolix不同，它需要非肠道给药，可能会导致症状暂时恶化，通常需要3-4周才能出现治疗效果。1，3.，8，9］．

虽然骨密度损失排除了relugolix延长单药治疗，但它可能是子宫平滑肌瘤手术前短期治疗的一个合适的选择。此外，基于雌激素阈值假说，长期治疗可能是可行的[23］．刺激平滑肌瘤所需的雌激素浓度高于维持骨密度所需的雌激素浓度，因此可能存在一个治疗窗口期，在此期间，少量雌二醇可与relugolix联合使用以防止骨密度损失，同时仍可对平滑肌瘤的症状有好处[24］．事实上，在LIBERTY 1和LIBERTY 2 3期临床试验(ClinicalTrials.gov Identifiers NCT03049735和NCT03103087)中，relugolix 40 mg每日一次与低剂量雌二醇(1 mg)和醋酸去thindrone (0.5 mg)共给药的有效性和安全性已经得到了评估;在这些试验中，relugolix联合治疗和安慰剂的BMD损失相似[25］．虽然很难直接比较单药治疗和联合治疗，但LIBERTY试验的总体疗效和安全性结果与本研究相似。

本研究的优势包括前瞻性、多中心、随机、双盲和安慰剂对照研究设计。此外，本研究的结果与日本第三阶段研究的结果一致[12，13]，进一步支持了relugolix治疗子宫平滑肌瘤的疗效。这项研究有几个局限性。首先，评估期只有12周，这是术前常见的治疗时间，但不足以评估长期治疗。其次，研究中只包括日本患者。最后，患者群体可能不允许对不常见的AEs进行充分的评估。

综上所述，relugolix可能为绝经前妇女治疗子宫平滑肌瘤症状提供了一种新的治疗选择，剂量为40 mg时可获得实质性的好处。正在进行的研究将确定长期治疗的有效性和安全性。

在当前研究中生成和/或分析的数据集可以通过vivli.org的请求获得。这些数据集，包括修订过的研究方案、修订过的统计分析计划，以及支持本文报告结果的个人参与者数据，将在最初请求后的三个月内提供给提供方法论上合理建议的研究人员。根据适用的隐私法、数据保护以及同意和匿名化的要求，数据将在去识别后提供。

AE:

不良事件

弹道导弹防御:

骨矿物质密度

体重指数:

身体质量指数

置信区间:

置信区间

心电图:

12导心电图

洁净工程:

随访最后一天

FSH:

促卵泡激素

促:

促性腺激素释放激素

HRQL:

健康相关的生活质量

韩:

促黄体激素

评分:

数值评定量表

PBAC:

图示失血评估图

SAE:

严重不良事件

SD:

标准偏差

流泪:

治疗诱发的不良事件

UFS-QOL:

子宫肌瘤症状与HRQL问卷调查。

作者对参与这项研究的研究人员和其他工作人员表示感谢。也感谢Wysiwyg有限公司对稿件发展的写作协助和协调。ProScribe - Envision制药集团的Koa Webster博士和Tania Dickson博士提供了额外的医学写作帮助。本文的医学写作和编辑支持由Myovant科学有限公司资助。其他编辑协助由W. Mark Roberts博士提供，加拿大蒙特利尔，由Myovant Sciences GmbH资助。此前于2017年5月6-9日在美国妇产科医师学会2017年临床和科学会议上发表。

本研究由野山柳属植物的生产商和被许可方武田制药有限公司赞助。研究设计、数据收集、数据分析、撰写稿件均由武田制药有限公司参与。

从属关系

1. 金台大学妇产科，日本大阪sayama市大野东377-2，大阪589-8511

   Hiroshi Hoshiai

2. 武田制药株式会社日本武田发展中心，日本大阪町四目1-1,540-8645

   关吉文、Kusumoto Takeru、Kudou Kentarou &谷本正隆

贡献

作者获得了理解和报告研究结果所需的相关汇总研究数据和其他信息(如研究方案、分析计划和报告、验证数据表和临床研究报告)。作者对研究结果的发表和发表负责，在发表和发表发展的所有阶段都充分参与，并愿意对工作的所有方面承担公众责任。HH、YS、TK、KK、MT参与了研究结果的解读，并参与了最终稿的起草、审定和审定。HH是一名调查员。研究设计采用YS、TK、MT三种方法。KK进行统计分析。所有作者已阅读并批准出版的最终手稿。

相应的作者

对应到东Tanimoto．

伦理认可和同意参与

本研究是根据《赫尔辛基宣言》、《国际协调理事会良好临床实践指南》和所有适用的当地监管要求进行的。所有参与者均提供书面知情同意。该研究的伦理批准，包括方案和知情同意书，已从每个研究地点的机构审查委员会(IRB)获得:Chayamachi女士诊所IRB, NPO临床研究推广网络日本IRB, Jinsenkai Hanna医院IRB, Meiwa医院IRB, Shintokai横滨实之诊所IRB，爱媛县中心医院IRB，国际健康与福利大学IRB, Hakataeki-higashi诊所IRB，千叶海浜市立医院IRB, Eiyukai Yasuda医院IRB，札幌医学会IRB, Kenporen大阪中心医院IRB，关西罗赛医院IRB, Yamate皮肤医学诊所IRB，德开集团IRB、福井总医院IRB、富山县中心医院IRB、大分红十字医院IRB、日本职业健康安全组织爱媛玫瑰医院IRB、日本职业健康安全组织千叶玫瑰医院IRB、Aso公司、饭冢医院IRB、福井县医院IRB、御久保医院IRB。

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

星井博曾从武田制药公司收取咨询费，关吉文、草本竹郎、苦斗健太郎、谷本正隆是武田制药公司的现任和前任员工。

出版商的注意

施普林格《自然》对出版的地图和机构附属关系中的管辖权要求保持中立。

关吉文:在手稿发展的时候加入

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